石藥集團通過FDA認證的玄寧生產(chǎn)線。 通訊員吳會賓攝

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中國制藥業(yè)發(fā)展到今天，一大批原料藥、仿制藥已進入歐美市場。但在創(chuàng)新藥領(lǐng)域，中國藥企一直處于“跟跑”階段。

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12月20日，從大洋彼岸傳來消息，石藥集團自主研發(fā)的創(chuàng)新藥玄寧，獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）審評通過。至此，這粒由中國本土企業(yè)研發(fā)的創(chuàng)新藥，首獲FDA完全批準(zhǔn)上市，拿到了在全球銷售的通行證。

這一歷史性突破，體現(xiàn)了國際上對于中國新藥研發(fā)水平的認可，也意味著石藥將以全新姿態(tài)站上世界舞臺。

中國制藥走向世界，再邁出跨越性一步。

中國創(chuàng)新藥首獲美國FDA完全批準(zhǔn)上市

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12月19日上午，美國新澤西州。臨近圣誕節(jié)，節(jié)日氣氛日漸濃厚，但石藥集團美國分公司執(zhí)行總監(jiān)王錫德博士卻焦急地等待著一份最后通知。

今年2月28日，在完成關(guān)鍵性臨床研究后，石藥集團正式向FDA提交了馬來酸左旋氨氯地平片（中國上市名玄寧，以下統(tǒng)稱玄寧）的新藥上市申請。

按照相關(guān)程序，美國新藥上市申請的標(biāo)準(zhǔn)審評時間約為10個月，12月28日將是玄寧能否獲批的最終日期。

美國東部時間12月19日16時，王錫德終于等來了FDA的通知：玄寧正式通過新藥上市申請。

與此同時，石藥集團石家莊總部會議室內(nèi)，接到美國方面?zhèn)鱽淼淖罱K確認信息后，掌聲和歡呼聲響成一片。

5年多的赴美認證之路，專業(yè)團隊上千人的努力，終于在這一天結(jié)出碩果。

其實，作為石藥集團的重磅產(chǎn)品，玄寧早在2003年就已經(jīng)在國內(nèi)通過審批上市，年銷售額達到15億元。

在國內(nèi)十分成功的產(chǎn)品，為何一定要謀求在美國上市？

“一個創(chuàng)新藥的價值，必然要去國際舞臺體現(xiàn)，要被國際市場認可。”王錫德說，對中國制藥企業(yè)而言，在美國完成仿制藥認證并不鮮見，僅石藥旗下，就有19個產(chǎn)品獲得美國仿制藥批件并實現(xiàn)在美銷售，但是中國企業(yè)研發(fā)的創(chuàng)新藥，通過美國批準(zhǔn)上市的還沒有。

在他看來，進軍國際市場，F(xiàn)DA認證被視為全球通行證，國際上很多藥企都以追求獲得FDA認證作為產(chǎn)品品質(zhì)的最高榮譽和保證。“石藥也旨在利用玄寧在美國的新藥申請，對我們的研發(fā)能力進行一次檢驗，同時也為石藥創(chuàng)新藥走向國際市場趟出一條路。”

這條路，趟起來并不容易。

從2014年玄寧美國新藥申請項目啟動，到今年2月底正式提出新藥上市申請，僅準(zhǔn)備就花了5年多時間。

FDA被認為擁有世界藥品、食品的最高檢測標(biāo)準(zhǔn)。對于一種新藥的上市申請，需要臨床前研究、臨床試驗和正式申請三個階段，認證過程極為嚴(yán)苛。

對此，石藥集團研發(fā)事業(yè)部總裁姚兵體會頗深。

此前，F(xiàn)DA曾對石藥的生產(chǎn)線進行過多次現(xiàn)場檢查，其中有一次，他們發(fā)現(xiàn)石藥某車間參觀走廊兩條踢腳線的交叉部位，有一個指甲蓋大小的豁口。就為這個小豁口，F(xiàn)DA現(xiàn)場檢查人員調(diào)閱了石藥十幾個管理文件，詢問了幾十名相關(guān)工作人員。

“他們的目的，是通過這樣一個細節(jié)，考察石藥在管理方面的體系是否健全。”姚兵說，正是因為石藥經(jīng)過多次這樣嚴(yán)苛的現(xiàn)場檢查，研發(fā)、生產(chǎn)等全體系的管理水平得到了FDA的高度認可，此次玄寧在新藥認證過程中，F(xiàn)DA破例免去了生產(chǎn)線現(xiàn)場檢查這個環(huán)節(jié)。

國外的實驗室也會遇到FDA的“突襲”。今年4月29日，F(xiàn)DA在沒有任何預(yù)先通知的情況下，突然到石藥集團在美國的藥物檢測實驗室，提出要檢查實驗記錄及合規(guī)情況。

“這是最具挑戰(zhàn)性的。”王錫德回憶，這次突擊檢查進行了5天，因石藥扎實的工作和嚴(yán)謹?shù)膽B(tài)度，順利通過了FDA突查。

“玄寧的優(yōu)勢是我們有大量科學(xué)翔實的臨床研究數(shù)據(jù)，但這些數(shù)據(jù)需要FDA認可。”王錫德說，“申請過程中，我們準(zhǔn)備的相關(guān)資料可以堆滿幾間辦公室。”

對于玄寧在美獲批上市的意義，石藥集團首席執(zhí)行官張翠龍表示，玄寧在美國的銷售，將直接推動該藥在世界其他地區(qū)的市場拓展。

但市場回報只是一方面，張翠龍表示，對于企業(yè)本身而言，從原料藥出口到仿制藥出口，再到如今創(chuàng)新藥在美獲批上市，石藥實現(xiàn)了由“跟跑”到比肩國際巨頭的身份轉(zhuǎn)變，將以全新姿態(tài)站上世界醫(yī)藥行業(yè)舞臺。

在石藥集團董事長蔡東晨看來，玄寧是我國第一個向美國遞交新藥申請的產(chǎn)品，也是中國本土企業(yè)首獲FDA完全批準(zhǔn)的創(chuàng)新藥。這一歷史性突破，代表著國際上對于中國新藥研發(fā)水平的認可。

玄寧生產(chǎn)線。 通訊員吳會賓攝

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創(chuàng)新引領(lǐng)“國際標(biāo)”

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“作為FDA批準(zhǔn)的首個左旋氨氯地平，玄寧未來有資格成為具有相同活性成分藥物的參比制劑。”王錫德表示，玄寧引領(lǐng)的國際標(biāo)準(zhǔn)，簡單理解，玄寧將有資格成為同類藥物再上市必須參考的國際標(biāo)準(zhǔn)。

回顧玄寧的研發(fā)過程，姚兵介紹說，氨氯地平是一線抗高血壓用藥，但其產(chǎn)生的水腫、面部潮紅、眩暈等不良反應(yīng)，為患者帶來不便。

2003年，石藥集團使用獨有的PCT專利技術(shù)，在氨氯地平中拆分獲取有效成分左旋氨氯地平，研制出療效更好并且能有效降低不良反應(yīng)的馬來酸左旋氨氯地平，即玄寧。

“在玄寧的研制過程中，多項技術(shù)研究實現(xiàn)國內(nèi)外首創(chuàng)。”姚兵說，迄今為止，玄寧已獲得11項發(fā)明專利，其中1項國際PCT發(fā)明專利授權(quán)，并榮獲國家技術(shù)發(fā)明獎二等獎。

“正是持續(xù)不斷的創(chuàng)新，將玄寧推向了美國市場，也將石藥推到了世界制藥行業(yè)的最高舞臺。”張翠龍說。

石藥的創(chuàng)新，最早起步于恩必普。1999年，石藥集團砸出企業(yè)半年利潤，購買了一類新藥恩必普的專利，正式切入高風(fēng)險、高投入的新藥研發(fā)行業(yè)。

由恩必普開始，石藥集團玄寧、克艾力、津優(yōu)力、多美素等多個新藥產(chǎn)品成功上市，推動產(chǎn)品結(jié)構(gòu)實現(xiàn)了從原料藥到仿制藥再到創(chuàng)新藥的華麗轉(zhuǎn)身。

現(xiàn)在，石藥集團聚焦抗腫瘤、精神神經(jīng)、自身免疫、抗感染、心腦血管及消化代謝等六大領(lǐng)域，在研的創(chuàng)新藥產(chǎn)品項目超過300個，其中新靶點大分子生物藥50個，小分子新藥40個。

生物大分子藥是當(dāng)前藥品研究的熱點，2019年全球十大暢銷藥中，有8個是生物藥。石藥集團已有生物藥產(chǎn)品津優(yōu)力面世。姚兵介紹，石藥正在積極布局生物藥尤其是抗腫瘤藥，作為未來企業(yè)發(fā)展的突破點。

目前石藥在美國的AlaMab公司，聚焦于同類首創(chuàng)生物藥（First-in-Class），已有全球同類首創(chuàng)（First-in-class）Cx43靶點抑制性抗體，開始Ⅰ期臨床試驗，全球同類首創(chuàng)(First-in-class)Cx43靶點激動性抗體，即將開始Ⅰ期臨床試驗。

今年，醫(yī)藥咨詢公司Novasecta評選石藥集團為2018年度全球藥企100強，石藥還被《財富》雜志評為2019年中國500強。

這些榮譽實至名歸。

如今，在創(chuàng)新體系建設(shè)上，石藥建立了國內(nèi)外一體化的研發(fā)體系，在國內(nèi)北京、上海、石家莊，以及美國加利福尼亞、德克薩斯、新澤西等地分別設(shè)有研發(fā)中心。目前有研發(fā)人員1800多人，其中碩博以上人員占60%以上，博士及海外高端研發(fā)人員有200多人。

在創(chuàng)新投入方面，石藥每年將成藥收入的15%投入產(chǎn)品研發(fā)，2019年研發(fā)投入預(yù)計將達到20億元。

在玄寧示范效應(yīng)下，石藥儲備的一系列創(chuàng)新藥有望陸續(xù)在美國獲批上市。

“目前石藥已有8個創(chuàng)新藥獲得海外臨床許可，2020-2022年，石藥集團預(yù)計有14個大分子創(chuàng)新藥獲得臨床許可或申報IND（新藥臨床試驗申請），17個小分子創(chuàng)新藥獲得臨床許可或申報IND。”石藥集團研發(fā)事業(yè)部項目管理部總監(jiān)劉立云介紹。

打出“出海”組合拳

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“玄寧在美國獲批后，石藥將著手組建銷售體系，屆時國內(nèi)生產(chǎn)的玄寧將通過不同銷售渠道，進入美國市場。”王錫德博士表示，一粒創(chuàng)新藥的價格，可能與一噸原料藥的利潤相當(dāng)。玄寧等創(chuàng)新藥在海外市場上市，代表著石藥產(chǎn)品“走出去”上了一個新的層次。

事實上，石藥集團每年出口交貨值達6億美元，位居國內(nèi)制藥行業(yè)首位。如今，石藥產(chǎn)品銷售遍及全球100多個國家和地區(qū)，有30多個品種單品種銷售過億元。在玄寧等創(chuàng)新藥的帶動下，未來潛在銷售峰值超過10億元的重磅品種將有15-20項，過億元的大品種將超過50項。

然而，產(chǎn)品“出海”只是石藥國際化的一個方面。

2006年，石藥集團與美國某知名公司簽署了恩必普在歐美市場的專利使用權(quán)轉(zhuǎn)讓協(xié)議，這是我國原創(chuàng)藥物首次向歐美發(fā)達國家實現(xiàn)專利轉(zhuǎn)讓。

“以前都是我們向歐美企業(yè)買成果、求技術(shù)。現(xiàn)在我們強大的研發(fā)能力，已經(jīng)足以支撐我們將技術(shù)輸出到國外去。”劉立云表示，截至目前，石藥與海外企業(yè)已達成6項技術(shù)轉(zhuǎn)讓協(xié)議，將獲取總計3億美元合同款和銷售提成。

而在國家鼓勵企業(yè)“走出去”的大背景下，石藥國際化的路徑，正在從產(chǎn)品輸出、技術(shù)輸出逐漸向資本輸出轉(zhuǎn)型。

去年6月4日，石藥集團正式加入香港恒生指數(shù)成份股，成為恒指編制50多年來首只醫(yī)藥股。這是石藥在全球資本市場上的重要亮相。進入恒指成份股后，石藥吸引更多國際投資者的關(guān)注。

實際上，石藥在國際合作領(lǐng)域已經(jīng)開始探索實施“軟出海”。

目前石藥已在美國加利福尼亞、德克薩斯、新澤西等地建立了研發(fā)中心和臨床中心，主要進行抗體藥物新靶點的篩選和研究、抗體藥物的細胞株構(gòu)建和工藝等技術(shù)研究和藥物開發(fā)。

王錫德認為，憑借海外建立的技術(shù)力量及團隊，物色好的新藥，評估和引領(lǐng)資本投資的方向，應(yīng)該是一個資本出海的捷徑。

“中國制藥企業(yè)只有走出去，學(xué)會在國際市場‘游泳’，才能在面對更大競爭的時候不會溺水。”在石藥集團董事長蔡東晨看來，這也是我國制藥企業(yè)高質(zhì)量發(fā)展，實現(xiàn)在國際舞臺綻放新姿的“必答題”。